曾凡一:动物模型与遗传病研究

文章来源: 作 者: 发布时间:2011-08-20 20:12:18 浏览次数:

信息来源:凤凰网
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  [曾凡一]大家下午好,非常高兴能够在这里跟大家交流一下我们这个领域里重要的突破和进展。刚才邓院士把DNA的整个简介做了非常详细的介绍,我下面就动物和人方面,怎么样利用动物模型以及个体化的治疗进行基因、遗传病的研究,可以造福人类。 

  [曾凡一] DNA是我们生命的解码和所有的来源,而我们生命的开始,尤其是哺乳动物的开始是源于受精卵的结合,所以新生命的起源在很多图片里面是非常神秘,非常漂亮的。精子,到卵子里面结合以后,就产生了人和哺乳动物的生命起源。这个过程中,人的胚胎从子宫颈一直到子宫里面,它之间经历了着床前的发育,着床发育等等。

  [曾凡一]现在科技发展以后我们可以看到这个过程,这是一个小宝宝在肚子里面,可以看到非常美丽的图案。在子宫里面还可以看到小孩打哈欠、睡觉,这些小宝宝非常可爱,这就是我们生命非常珍贵的,从DNA一直到发育。

  [曾凡一]但是不是所有人都这么幸运,可以拥有一个正常、健康的小孩,比如有白化病、唐氏综合症、地中海贫血等很多遗产性疾病,我们的研究就是怎么诊断和治疗这些疾病,近来除了基因治疗、药物治疗,干细胞是非常热门的领域,我今天主要给大家介绍一下我们在干细胞克隆技术里面的进展,怎么样让它为人类服务。  

  [曾凡一]首先介绍一下什么叫干细胞研究?干细胞是什么?我们从哪里着手?我们是从哪些干细胞研究的?哺乳动物的开始是受精发育以后不断的分裂,在三天左右的时间会形成一个囊胚,然后着床,之后进行发育。  

  [曾凡一]从没有着床,到母亲子宫里面的这段时间是非常重要的,我们很着重研究这一段。这是一个受精卵,三天五天形成囊胚,囊胚最重要的是内细胞团,这是最终能够发育个体的细胞,内细胞团到一个个体之间有很重要的一个变换过程,着床以后会变成三个胚层,内胚层、中胚层、外胚层,这是很重要的,标志着细胞能够发育成各种不同的细胞。这三个胚层以后就可以分化成各种各样的心肌细胞、血细胞、肺细胞等等。  

  [曾凡一]现在非常热门的胚胎干细胞就是在体外模拟体内的过程,比如说受精卵到囊胚,内细胞团。我们把内细胞团取出来在体外进行培养,将来它可以有潜能分化成各种各样不同的细胞,比如说心肌细胞、皮肤细胞、神经细胞等等。  

  [曾凡一]从内细胞团分化成细胞以后我们就有为病人治疗的前景了,比如说病人有脊椎损伤,这里的神经细胞是不能再生的,神经断了就断了。如果我们利用这些细胞发育成不同的神经细胞,我们就可以注入病人体内,这样就可以修复治疗以往很多不能治疗的病,所以胚胎干细胞是非常有用的。  

  [曾凡一]这个过程中由于人胚胎干细胞的出现,1998年为这个干细胞和再生医学领域建立了一个里程碑,1981年我们是从小鼠里面分裂了胚胎干细胞。我们先用动物,比如说小鼠,直到在人里面做成以后才会有这个前景。但是现在胚胎干细胞还是有很大的问题,从胚胎干细胞取出来的病人不能够接移给病人。这种细胞移给病人之后,会把这些细胞当做敌人,会免疫排斥。  

  [曾凡一]这个过程中科学家就想到一个办法,就是克隆,克隆做成的干细胞就叫治疗型的克隆,从病人自体来源胚胎干细胞,这样它就不会排斥掉。病人自己来源的细胞牵扯到一个概念,叫克隆,也叫体细胞核移植。  

  [曾凡一]比如一个软骨细胞里面把软骨细胞核拿掉,把病人自体的核拿进去,培养到囊胚,把内细胞团拿出来分离,再把它分化成神经细胞移给病人,这样病人就拿到自己干细胞来源的神经细胞,这样就可以治疗自己的病。  

  [曾凡一]克隆的体细胞核移植也是从动物上开始的,所说的体细胞核移植是一个比较古老的概念,但是从这团非常漂亮的头发引发的。有的科学家把这个头发画了一个图,这个相当于细胞,中间扎了一个绳子,设计了非常经典的实验,这个实验奠定了我们认为细胞核是非常重要的,这就是非常著名的Hans Spemann,他把细胞扎成两半,一半有细胞核,一半没有细胞核。  

  [曾凡一]当这个个体发育以后,有细胞团的这团就长成了一个个体,没有细胞核的没有长成个体。他又把另外一个细胞团,让线稍微松了一下,过去一个细胞核,这就长成了两个,这就说明有细胞核的可以长成个体。这也就创建了现在克隆的基础,因为克隆就是把别的细胞核放到里面,谁的细胞核进入软骨细胞就是克隆这个人或者这个动物的。  

  [曾凡一]一开始核移植从青蛙开始,到蝌蚪等等,1979年多利羊克隆成功。干细胞和克隆技术另外一个重要的标志是1997年得到第一个克隆样,之后就克隆牛、鼠、山羊等等。把体细胞和放到软骨细胞里面就可以进行生长,这些细胞可以分化成各种不同类型的细胞,比如说胰岛细胞、血细胞、心肌细胞等等,这样他自己就没有免疫排斥了。  

  [曾凡一]这个克隆在小鼠上面是成功的,但是在人身上还是很难的,因为效率等非常低,所以目前为止还处于幻想,还是一个神话,是非常好的途径,但是现在我们还没有成功。  

  [曾凡一]核移植效率很低,也存在伦理问题,因为这个牵扯到软骨细胞供体问题,西方有一些社会把胚胎跟人是等同的,所以妇女如果捐赠这些软骨细胞,进行实验如果损毁的话就是等于杀生。所以在西方用胚胎干细胞是非常有伦理争议的。  

  [曾凡一] 2006年就出现一种诱导性多能干细胞,2006年是日本科学家首先发现的。把人的体细胞,比如说皮肤细胞通过一定的因子变换,照样可以得到干细胞,这样可以避免用软骨细胞作为载体。  

  [曾凡一]这个发现以后引起很大的反响,他用皮肤细胞诱导以后,通过形态学,通过生长特性、细胞标记等发现这些细胞和我们的胚胎干细胞是非常相似的。2006年到2009年一直没有解决一个问题,是不是有黄金标准来测量,是不是诱导来的细胞能够在动物里面变成一个完整的个体,如果能够变成一个完整的个体,还能够生小孩,就说明这个干细胞真的是全能的,真的变成各种各样的器官、细胞,我们就可以使用,否则还是一个幻想。  

  [曾凡一]这时候我们做了一些实验,把黑鼠的皮肤拿出来疑惑,原来是扁的,通过诱导变成干细胞,是绿色的,我们把它移到另外一个母鼠体内。如果原来不加我们的细胞进去,当时一个细胞到两个细胞的时候我们融合了,细胞融合以后本身就不能长成个体,到一定阶段就死掉了。  

  [曾凡一]但是在融合的细胞里面我们打进去已经诱导成的细胞。所以如果有活的小鼠生出来,就说明是我们细胞打进去生出来的,否则的话就生不出来。这是一个非常重要的黄金标准,如果能够从细胞打进去以后变成一个个体,就说明这个细胞是全能的。  

  [曾凡一]中国科学家通过几千次的实验,这是在胚胎时期,看到它是有心跳的,以往在国外只能够做到前几天,这个过程中我们发现已经有活的了。最后2008年10月,上海交通大学和中科院动物所共同合作,生出来世界上第一个完全由诱导干细胞得来的小鼠,我们把它命名为小小,当时世界上很多媒体报道了这个。  

  [曾凡一]这样就说明由诱导干细胞来的完全能够变成一个个体,当时有几千个报纸都报道了这个小鼠。2009年时代周刊命名为十大医学突破,因为有了这个我们就可以和其他干细胞一起研究,使得将来使用这些细胞治疗疾病。有了这些细胞最终还是为了人类服务,为了治疗疾病,我们现在的研究是以更高的效率诱导这些细胞,变成各种各样的多能干细胞。  

  [曾凡一]我们拿这些干细胞做什么呢?现在已经做了哪些了呢?干细胞有两个最重要的特征,一是自我更新,二是拥有多能性,一个细胞可以分化成各种各样不同的细胞,血细胞、肌肉细胞等等。  

  [曾凡一]现在知道的干细胞有几种,胚胎干细胞、诱导性干细胞、体细胞核移植干细胞、成体干细胞、自体干细胞。干细胞领域已经在很多病里面做了尝试,比如说糖尿病领域,在糖尿病小鼠中来自骨髓的成体干细胞迁移到胰腺,而且还进行一些人的实验。在视网膜的领域也进行一些实验,在大鼠里面进行干细胞治疗是有用的。最终如果我们能够把这些干细胞变成一个器官,对我们来讲是最最有用的。  

  [曾凡一]但是因为每个结构都是三维的结构,也不是那么容易,目前在国际上最著名的就是中国教授在大鼠背上造了一个人的耳朵。这个很骄傲,是我们科学家第一个做出来的,但还是很单纯的,因为只是一个软骨。第一个在世界上完成比较复杂的是膀胱,现在在膀胱器官再生医学上还有很多路要走,但是我们已经看到了希望。  

  [曾凡一]除了干细胞从正常的人得到,很重要的是我们从患者身上得到细胞,拿到细胞以后,在外面培养成诱导干细胞,我们可以进行基因的修饰、改变,对这些细胞进行治疗,治疗以后再移植进去这个患者就没有这个病了。这在IPS患者治疗上面有些病已经得到了动物模型,同时是有用的。另外用IPS治疗大鼠的帕金森病也有了一定的效果。  

  [曾凡一]现在干细胞能够被批准作为治疗的一般是干细胞的移植,比如从骨髓里面吸收一些人的造血干细胞,然后移植回去。但是如果真的把这些干细胞移植回人体以后,在人体以后发生什么我们并不知道,只知道人体好一点,但不知道细胞去了哪里。所以我们就借助动物研究这些细胞到底去了哪里。  

  [曾凡一]我们在人血里面找到一些血细胞,把人的细胞打到小羊肚子里,它不把这些细胞当成敌人,这些人的细胞随着小羊的长大而长大了,当小羊出生的时候就会在它的身体里面有一部分人的细胞,这样可以看到细胞到了哪些部位。我们在松江区有一个动物基地,这是很可爱的山羊,羊的子宫暴露以后里面有两个小羊,我们可以看到羊的肚子,小羊的头,在人的干细胞打入小羊肚子里,在小羊里面变成一部分,就开始长了。这是第一个带有人细胞的小羊。  

  [曾凡一]我们开始研究它有一些什么样的特征,比如说血液、干髓、脾、肝、肾、肌肉等我们都看到有1.2%到3.6%的人的细胞,人细胞是标志着一种绿色,所以可以查出人细胞占有多少。内细胞团分成三个胚层,内胚层、中胚层、外胚层,人的干细胞是从中胚层进去的,如果在各个胚层都发现人的细胞,就发现它不只待在这个胚层里面。  

  [曾凡一]这就得出一个启示,人干细胞从血液分离以后,做干细胞的移植,它的特性还需要我们进一步的研究,比如它到哪里,通过这个过程我们可以追踪在体内生长了多长时间。我们跟踪了两年,但是到五年以后发现人的细胞还是在它的体内,从血液里面分离出来还能够给下一代。  

  [曾凡一]体内系统可以进一步研究干细胞在体内的生物学行为,如果我们打进去的细胞有致病的,可以用动物模型看白血病是怎么分化的。同时也可以利用这个特性,干细胞在小羊身体内不同的位置,比如说肝里,肝里面可以产生6000多种蛋白,如果人的细胞可以造人的蛋白,转基因等等,就能够制造人的蛋白,就为我们以后组织工程和临床治疗带来新的思路,就是生物反应器的思路。  

  [曾凡一]羊的工作也被列为技术研究的十大新闻。有了这些工具,怎么研究干细胞,怎么利用,最后的目标是为了个性化治疗,美国医疗研究促进协会做了一个数据,在心脏病、糖尿病、癌症等,当年有1亿多人干细胞治疗对他们是非常有用的。  

  [曾凡一]这中间我们面临三个重要的问题,第一是可行性的问题,从动物身上放到人身上是不是可行。第二是安全性的问题,把体细胞变成干细胞的过程中是不是安全,是不是有一些病毒会进去。第三是伦理的问题,科学技术和伦理政策方面我们处于交叉口,到底这个科学可不可以做,我们反对的是生殖性克隆,但是我们克隆的细胞希望能够长成一个器官、细胞,为我们提供器官或细胞为人类治病,而不是克隆一个人。这个是不是可行,是不是可做,所以我们一直面临伦理道德与政策的交叉平衡。  

  [曾凡一] 70年代有一个体外受精,现在认为体外受精是非常成熟的技术,但是当时在七八年代第一个试管婴儿的孩子出生,当时是非常有争议的,现在已经有350万儿童因为体外受精得到的。体外受精虽然很成熟,但是不是一个非常安全、可靠的技术呢?2009年7月世界上第一位体外受精的人生了她第一个孩子,我们要看她的孩子是不是正常,看她是不是还能够生出孩子。

  [曾凡一]这样的研究在科学上是无止境的,我们还是一定要重视伦理是不是已经超出我们已经可做的范围内。再比如诱导性干细胞,美国非常支持,因为不用到软骨细胞,不用到伦理,但是同样也存在伦理问题,如果大家都用这个简单的技术,它取决于你想做什么,如果你克隆一个人就面临一个重大的伦理问题。  

  [曾凡一]总结一下干细胞在过去30年,从71年建立第一个小鼠的干细胞,1998年第一个人的干细胞,1997年哺乳动物多莉羊诞生以后,30年我们走了非常漫长的道路。未知的仍然很多,但是充满了希望,我们将继续进行各种干细胞和多能细胞的研究,不只要胚胎干细胞或者诱导性干细胞,它们互相会得到启示。伦理学和各种法规也有待完善。  

  [曾凡一]最后感谢上海医学研究所、上海交通大学医学院、北京动物所,也欢迎大家到我们松江的实验基地参观,我们希望过几年以后形成科普基地。谢谢大家!

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